Долгое время Колизей был для жителей Рима и приезжих главным местом увеселительных зрелищ, таких, как бои гладиаторов, звериные травли, морские сражения (наумахии), казни христиан. При императоре Макрине он сильно пострадал от пожара, но был реставрирован по указу Александра Севера. В 248 году император Филипп ещё праздновал в нём с большими представлениями тысячелетие существования Рима. Гонорий в 405 году запретил гладиаторские битвы как несогласные с духом христианства, сделавшегося после Константина Великого господствующей религией римской империи; тем не менее, звериные травли продолжали происходить в Колизее до смерти Феодорика Великого. После этого для амфитеатра Флавиев наступили печальные времена.